Используйте технологию PAT для сокращения сроков при разработке фармпрепаратов по методу CMC

Производители фармацевтической продукции сталкиваются с растущим давлением необходимости быстрее выводить препараты на рынок без ущерба для качества и соответствия нормативным требованиям. Однако в отрасли сроки разработки по-прежнему часто увеличиваются из-за неэффективных, реактивных стратегий контроля качества и медленных циклов разработки процессов.

Эти «узкие места» имеют ощутимые последствия, включая следующее:

• увеличение сроков проведения клинических испытаний
• повышение риска бракованных партий продукции
• задержки в получении регуляторных разрешений
• повышение эксплуатационных затрат

Для инженеров и специалистов по разработке процессов, отвечающих за проектирование и масштабирование устойчивых производственных процессов, эта проблема особенно важна.

Без непрерывного контроля критических показателей качества и критических параметров процесса команды вынуждены полагаться на ретроспективное тестирование и корректирующие действия — подход, который всё меньше соответствует современным требованиям к контролю химического состава, производства и качества (Chemistry, Manufacturing and Controls или CMC).

Технология аналитического контроля процессов (Process Analytical Technology или PAT) предлагает альтернативный подход, интегрируя аналитический интеллект непосредственно в производственные операции. Технология PAT поддерживает весь жизненный цикл процесса CMC от ранней разработки процесса до коммерческого производства, обеспечивая проактивную гарантию качества и более быстрое масштабирование.

PAT — это рамочная методика Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), которая обеспечивает мониторинг и управление фармацевтическими производственными процессами в режиме реального времени за счёт своевременного измерения критических параметров процесса и показателей качества. Вместо того чтобы полагаться исключительно на финальное тестирование готового продукта, технология PAT обеспечивает интеграцию автоматизированных аналитических приборов непосредственно в процесс, обеспечивая непрерывный контроль и более глубокое понимание процесса.

Как правило, система PAT объединяет следующее:

• аналитические технологии для применения непосредственно в процессе и рядом с процессом (такие как рамановская спектроскопия и ближняя инфракрасная спектроскопия)
• усовершенствованные датчики для ключевых переменных процесса
• многомерный анализ данных и моделирование
• автоматизированное управление по данным обратной связи

Для групп специалистов в области CMC технология PAT улучшает понимание процесса, поддерживает концепцию обеспечения качества на этапе проектирования (Quality by Design или QbD) и обеспечивает тестирование для выпуска в режиме реального времени (Real-Time Release Testing или RTRT), способствуя более быстрой и предсказуемой разработке лекарственных препаратов.

Традиционные производственные процессы в фармацевтике по-прежнему в значительной степени зависят от автономного аналитического тестирования, проводимого после завершения производства. Хотя такой подход исторически обеспечивал соответствие регуляторным требованиям, он приводит к структурной неэффективности, которая может существенно задерживать разработку и вывод продукции на рынок.

Когда качество оценивается только по окончании выпуска партии продукции, отклонения могут быть выявлены слишком поздно, чтобы их можно было скорректировать.

В результате часто происходит отбраковка партий продукции, дорогостоящая переработка или длительные расследования.

• Бракованные партии продукции из-за позднего обнаружения дрейфа технологического процесса
• Увеличение сроков выпуска продукции из-за лабораторного контроля качества
• Задержки регуляторного согласования вследствие ограниченного понимания процесса
• Более высокие операционные затраты и неэффективное использование ресурсов

В рамках деятельности по контролю химического состава, производства и качества (CMC), где критически важны стабильность и соответствие регуляторным требованиям, эти риски быстро накапливаются. Регуляторные органы всё чаще ожидают от производителей демонстрации глубокого понимания процесса. При отсутствии прозрачности взаимосвязей между критическими параметрами процесса и критическими показателями качества в режиме реального времени регуляторная экспертиза становится более сложной и длительной.

Медленные циклы обратной связи также затрудняют оптимизацию процессов, делают передачу технологий менее предсказуемой, а масштабирование — более подверженным непредвиденным задержкам.

Для многих фармацевтических программ переход от лабораторного к коммерческому масштабу является этапом наибольшей неопределённости. Процессы, которые хорошо работают в малом масштабе, могут вести себя совершенно иначе в более крупных и жёстко регламентированных производственных условиях.

Типичные проблемы масштабирования включают следующее:

• Появление изменчивости процесса при увеличении объёмов
• Ограниченная прозрачность критических параметров
• Сложность при передаче технологии между производственными площадками
• Повышенный риск брака партий продукции на этапе выхода на коммерческий объём производства

Без глубокого понимания процесса масштабирование может приводить к дорогостоящим задержкам на поздних стадиях разработки. Технология PAT напрямую снижает этот риск, обеспечивая непрерывное и оперативное понимание поведения процесса при всех масштабах производства. Поддерживая прозрачность критических показателей качества и критических параметров процесса на этапах разработки и передачи технологии, производители могут достичь более предсказуемого масштабирования и более плавной передачи технологий.

Технология PAT преобразует контроль качества из реактивного этапа проверки в проактивный непрерывный процесс. Интеграция продвинутой аналитики непосредственно в производственные процессы обеспечивает получение данных в реальном времени, что позволяет быстрее и с большей уверенностью принимать решения на всех этапах жизненного цикла продукта.

Одним из наиболее значимых преимуществ PAT с точки зрения сокращения времени вывода на рынок является возможность внедрения тестирования для выпуска в режиме реального времени, которое позволяет производителям подтверждать качество продукции непосредственно в процессе производства, а не дожидаться результатов лабораторных испытаний после завершения выпуска партии продукции.

• Немедленный или практически мгновенный выпуск продукции
• Сокращение времени задержки партий продукции на складе
• Устранение «узких мест» в контроле качества
• Ускорение оборота складских запасов

Благодаря непрерывному мониторингу критических показателей качества и их интеграции в прогнозные модели производители могут уверенно принимать решения о выпуске продукции в режиме реального времени.

Технология PAT является базовой технологией, обеспечивающей непрерывное производство как низкомолекулярных препаратов, так и биологических лекарственных средств. Аналитические инструменты, работающие непосредственно в процессе, обеспечивают непрерывную прозрачность процесса, необходимую для поддержания контроля на всех интегрированных стадиях производства.

Например, рамановские анализаторы компании Endress+Hauser могут в режиме реального времени контролировать различные концентрации питательных веществ и метаболитов в биореакторах, что позволяет динамически оптимизировать условия культивирования клеток и ферментации.

• сокращение циклов разработки
• более быстрое и надёжное масштабирование
• снижение вариабельности процесса
• повышение гибкости производства

Непрерывные процессы, поддерживаемые технологией PAT, также позволяют реализовать более адаптивные стратегии управления, повышая устойчивость процесса при передаче технологий и коммерциализации.

Разработка процесса часто состоит из многих этапов и связана с большим массивом данных. Инструменты PAT формируют высокочастотные, высококачественные наборы данных, которые обеспечивают более глубокое понимание поведения процесса.

• быстрее определять оптимальные рабочие диапазоны
• с большей уверенностью задавать определять пространство параметров процесса
• раньше выявлять первопричины вариабельности
• ускорить передачу технологий на промышленные площадки

Для производителей биопрепаратов, где системы культивирования клеток являются высокочувствительными, аналитическая обратная связь в реальном времени может существенно сократить сроки разработки и снизить риски при масштабировании.

Для производителей, связанных с наукой о живой природе, технология PAT обеспечивает как операционные, так и стратегические преимущества на протяжении всего жизненного цикла CMC.

• сокращение времени производственного цикла
• уменьшение числа бракованных партий продукции
• ускорение вывода на рынок новых продуктов
• повышение устойчивости и предсказуемости процессов
• снижение рисков при передаче технологий
• повышение доверия со стороны регуляторных органов

Отраслевые исследования последовательно показывают, что организации, внедряющие технологию PAT, достигают более быстрого вывода продуктов на рынок при одновременном повышении качества и соблюдения нормативных требований.

Несмотря на свои преимущества, PAT пока ещё не является технологией plug-and-play («подключи и работай»). Для успешного внедрения требуется согласованная работа команд по разработке процессов, аналитической науке, автоматизации и регуляторному сопровождению.

• Интеграция технологии PAT на ранних этапах разработки процесса
• Чёткое определение критических параметров процесса и критических показателях качества
• Разработка надёжных многомерных моделей
• Обеспечение бесшовной интеграции данных с системами управления
• Содействие сотрудничеству между подразделениями, занимающимися разработкой, производством и обеспечением качества

Организации, которые рассматривают технологию PAT как дополнение на поздних стадиях, часто сталкиваются с трудностями при попытке реализовать весь его потенциал. Внедрение принципов PAT на ранних этапах позволяет создавать процессы, которые изначально являются более масштабируемыми, управляемыми и готовыми к инспекциям.

Эффективное внедрение технологии PAT требует глубоких знаний как в области аналитического приборостроения, так и в сфере фармацевтического производства. Выбор оборудования, надёжность моделей и целостность данных должны быть тщательно проработаны, чтобы система стабильно функционировала в условиях, отвечающих стандартам cGMP.

Развитие методов встроенной спектроскопии, таких как рамановская спектроскопия, способствует переосмыслению применения технологии PAT на протяжении всего жизненного цикла биофармацевтического производства. Современные методы на основе рамановской спектроскопии обеспечивают получение в реальном времени обширных данных о критических показателях качества, что способствует более глубокому пониманию процессов и более проактивным стратегиям управления.

Обеспечивая непрерывный и неразрушающий мониторинг ключевых параметров, встроенные методы рамановской спектроскопии помогают перенести обеспечение качества на более ранние этапы процесса. Это снижает зависимость от автономного тестирования, усиливает инициативы «качество через проектирование» и способствует более предсказуемому масштабированию и передаче технологий — от разработки до коммерческого производства.

Компания Endress+Hauser вносит вклад в эту эволюцию, расширяя возможности встроенных измерений, которые обеспечивают понимание и управление процессами в реальном времени. Портфель передовых аналитических приборов и систем мониторинга в реальном времени помогает:

• закладывать качество в производственный процесс с первого дня
• ускорять масштабирование и передачу технологий
• соответствовать растущим регуляторным требованиям
• снижать объёмы отходов, затраты и время вывода продукта на рынок