Управление химическими реакциями: инструменты для автоматизированного контроля и управления технологическим процессом

Конечная точка химической реакции — критически важный параметр технологического процесса, определяющий безопасность производства, качество продукции и эффективность работы установки. Если реакция продолжается после достижения конечной точки, возникает риск образования нестабильных или химически активных побочных продуктов, увеличивается расход энергии и снижается эффективность производства. Если же реакцию останавливают преждевременно, выход целевого продукта может оказаться ниже ожидаемого, что потребует производства дополнительных партий продукта для достижения запланированного годового объема производства. Поэтому конечную точку реакции необходимо тщательно контролировать. Однако даже для хорошо изученной реакции конечная точка может незначительно различаться от партии к партии. Это связано с тем, что на ход реакции влияют качество исходного сырья, изменения температуры и давления окружающей среды, а также качество катализатора. Несмотря на динамический характер условий, влияющих на каждую партию продукта, конечную точку большинства реакций не определяют в режиме реального времени. Вместо этого ее устанавливают на основании регламентированного времени проведения процесса, расчетных моделей материального баланса или результатов лабораторного анализа отобранных проб. Такие традиционные подходы позволяют принимать решение об окончании реакции лишь с запозданием — после того, как химические преобразования уже завершились. Технология аналитического контроля процесса (PAT) Инструменты PAT представляют собой альтернативу традиционным методам контроля: они предоставляют данные в режиме реального времени, интегрируются с системами автоматизации и обеспечивают непрерывные измерения 24 часа в сутки, 7 дней в неделю, без необходимости постоянного участия оператора.

В статье 2025 года, посвященной технологиям PAT, Эсмонде-Уайт и Уерпманн рассмотрели историю развития аналитических методов в химической промышленности. В 1980-х годах появилось направление аналитическая химия технологических процессов, основанное на применении инфракрасной спектроскопии непосредственно в процессе, спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIR), а также газовой хроматографии с анализом проб в непосредственной близости от производственной установки. К 2011 году арсенал аналитических методов аналитическая химия технологических процессов расширился и включал микроаналитические системы, системы отбора проб, масс-спектрометрию, проточно-инжекционный анализ, рамановскую спектроскопию непосредственно в процессе и хемометрику технологических процессов. В 2004 году фармацевтическая промышленность внедрила концепции аналитической химии технологических процессов (PAT), используя технологию аналитического контроля процесса (Process Analytical Technology, PAT) как основу для стимулирования инноваций в фармацевтическом производстве.

Решения PAT предназначены для изучения биологических и химических процессов с целью обеспечения контроля качества на всех этапах производства продукции и реализации концепции «качество, заложенное в проектировании» (Quality by Design, QbD). Одна из важных целей внедрения технологии PAT — обеспечить возможность выпуска продукции на основе результатов контроля в режиме реального времени, сократив продолжительность производственного цикла и затраты на производство. Данный подход призван перевести производство на модель управления, основанную на оценке рисков, при которой «качество должно закладываться в продукт на основе глубокого понимания самого продукта и процесса его разработки и изготовления, а также знания рисков, связанных с производством, и наиболее эффективных способов их снижения». Фармацевтическая промышленность внедрила концепцию технологии аналитического контроля процесса (PAT), которая способствовала развитию поточного анализа с помощью концепций «качество, заложенное в проектировании» (QbD) и «Индустрия 4.0». Практическое применение этих подходов позволяет сокращать время вывода продукции на рынок и повышать устойчивость производственных процессов. Развитие технологий аналитического контроля процесса (PAT) и внедрение принципов «качество, заложенное в проектировании» (QbD) могут принести значительные преимущества химической промышленности, особенно в условиях пересмотра подходов к поточному анализу, внедрения более автоматизированных стратегий управления производственными установками и стремления к максимальному повышению эффективности производства.

Технологии аналитического контроля процесса (PAT) следует рассматривать как комплекс инструментов, поскольку ни один отдельный метод измерения не способен удовлетворить потребности всех периодических технологических операций. В состав инструментов PAT входят различные анализаторы и датчики, которые могут устанавливаться в лаборатории, рядом с производственным оборудованием или непосредственно в технологическом потоке. При проведении измерений непосредственно в процессе контролируют, в частности, физические и химические параметры. Физические параметры, такие как расход, уровень, давление и температура, предоставляют необходимую информацию о физических характеристиках и ходе технологического процесса. Цвет, pH, электропроводность, мутность, плотность и вязкость дают неспецифическую информацию о химических свойствах среды в целом. Анализаторы дополняют физические и неспецифические химические измерения. Поточная хроматография, колебательная спектроскопия и оптические анализаторы позволяют идентифицировать конкретные химические компоненты и на этой основе определять физические или химические свойства среды. К методам колебательной спектроскопии относятся спектроскопия в ближней инфракрасной области (NIR), инфракрасная спектроскопия и рамановская спектроскопия. Эти методы позволяют определять химический состав и молекулярную структуру образца. Как правило, эти методы являются неразрушающими и могут применяться в различных лабораторных условиях и непосредственно на производстве. Широкий выбор инструментов PAT позволяет подбирать методы измерения с учетом конкретных задач для большинства химических реакций и последующих постреакционных стадий обработки. Такой подход охватывает следующие группы параметров:

• физические параметры, характеризующие состояние процесса: расход, уровень, давление и температура;
• неспецифические химические параметры, отражающие интегральные свойства материала: плотность, вязкость, pH и электропроводность;
• специфическая информация о химическом составе нескольких компонентов смеси, получаемая с помощью спектроскопических анализаторов, например на основе рамановской, инфракрасной или абсорбционной спектроскопии.

Если ход реакции оценивают преимущественно по результатам ручного отбора проб и последующего лабораторного анализа, процесс продолжается, пока персонал ожидает результатов или операторы продлевают производство партии продукта просто по соображениям безопасности. Это приводит к увеличению продолжительности производственного цикла, снижению загрузки оборудования и росту вариабельности между партиями продукта.

Что обычно подразумевается под «контролем реакции» на производстве:

• определение конечной точки реакции: своевременная остановка/гашение реакции, позволяющие избежать преждевременного завершения, чрезмерного протекания реакции или неконтролируемого разгона реакции;
• отслеживание хода реакции: отслеживание динамики преобразования в ходе выпуска партии продукта;
• выявление отклонений: раннее обнаружение отклонений от ожидаемого поведения процесса, когда еще возможно внести корректировки.

Измерения в режиме реального времени позволяют точнее оценивать ход реакции и динамически управлять процессом, своевременно корректируя возникающие отклонения. Поэтому в химической промышленности для контроля и управления достижением конечной точки реакции предпочтение отдают измерениям непосредственно в технологическом потоке. Два примера — использование кориолисовых расходомеров и спектроскопии — демонстрируют широкий спектр возможностей, различную степень специфичности и универсальность инструментов PAT для поточного контроля конечной точки реакции.

Движение жидкости по трубопроводу зависит от таких свойств среды, как вязкость, плотность, поверхностное натяжение и смазывающая способность. Кориолисовые расходомеры широко применяются для измерения массового расхода ньютоновских жидкостей, таких как бензин, спирт, соки и жидкие химические вещества, а также неньютоновских жидкостей, например кетчупа или йогурта. Принцип измерения кориолисового расходомера основан на вращательном (колебательном) движении жидкости в измерительной трубке: резонансные колебания трубки, возникающие при протекании потока, изменяются в зависимости от свойств среды. Изменение резонансной частоты указывает на изменение плотности, а изменение энергии, необходимой для поддержания колебаний трубки, — на изменение вязкости. В ходе химической реакции плотность и/или вязкость жидкости изменяются относительно исходных значений, зафиксированных в начале реакции. При достижении конечной точки реакции плотность и/или вязкость стабилизируется. Такая стабилизация может указывать на то, что реакция прекратилась или завершилась.

Изменения вязкости или плотности среды могут служить неспецифическим признаком остановки или завершения химической реакции. Измерения этих параметров в динамике позволяют оперативно отслеживать изменение объемных свойств реакционной жидкости. Неожиданные и быстрые изменения объемных свойств жидкости могут указывать в режиме реального времени на отклонение процесса во время протекания реакции. Стабилизация значений плотности или вязкости может свидетельствовать о завершении реакции или о ее остановке. На рисунке 1 представлен пример реакции переэтерификации при получении биодизеля, в ходе которой онлайн-мониторинг с помощью кориолисового расходомера позволил определить конечную точку реакции всего через 15 минут. Для сравнения: согласно опубликованным данным, определение конечной точки реакции методом лабораторного анализа отобранных проб обычно начинается не ранее, чем спустя 30 минут, и нередко время реакции оказывается значительно больше. Эти результаты показывают, что поточное измерение плотности может способствовать сокращению продолжительности реакции и ускорению принятия технологических решений.

Измерение вязкости может дать дополнительную информацию, особенно если изменения в поведении материала влияют на качество продукции. Однако интерпретация результатов измерения вязкости в значительной степени зависит от реологических свойств жидкости и сопоставимости измерений с лабораторными методами. Для неньютоновских жидкостей поточное измерение вязкости часто используют для отслеживания тенденций и оценки воспроизводимости, поскольку существуют технические сложности, не позволяющие обеспечить полную эквивалентность результатов лабораторным измерениям.

В условиях периодического химического производства непрерывное измерение плотности или вязкости проще всего организовать с помощью кориолисового массового расходомера, установленного на байпасной линии. Байпасные линии, или линии рециркуляции, широко используются в химической промышленности как удобный и безопасный способ отбора проб для лабораторного анализа, не открывая реактор.

Рамановская спектроскопия позволяет получать химический «отпечаток» образца и в ходе химической реакции одновременно измерять содержание исходных реагентов и образующихся продуктов.

Рамановская спектроскопия полезна в промышленности для решения трех основных задач в промышленности: качественного анализа (идентификации веществ), количественного анализа (определения содержания компонентов), а также контроля и управления изменениями. При качественном анализе молекулярная спектроскопия позволяет определять химический состав материала и его молекулярную структуру. Идентификация с помощью молекулярной спектроскопии широко применяется для анализа состава твердых, жидких и газообразных веществ, в частности для:

• понимания различных характеристик сложных материалов;
• понимания молекулярной структуры полимеров, например выявления цис-транс-изомеризации;
• выявления загрязняющих примесей в смеси.

При количественном анализе молекулярная спектроскопия позволяет определять концентрацию одного или нескольких компонентов, а также соотношение между ними. Возможности количественного анализа можно использовать для контроля изменений в ходе технологического процесса, что особенно полезно при определении момента завершения технологической стадии или необходимости добавления дополнительных компонентов в длительно протекающий процесс. Количественный анализ с помощью молекулярной спектроскопии можно применять к твердым, жидким и газообразным веществам. Примеры количественного анализа и контроля изменений включают:

• измерение содержания исходных компонентов, подаваемых в процесс, и побочных продуктов;
• контроль относительного содержания исходного материала и конечных продуктов в ходе химической реакции. На рисунке 2 показан пример промышленного применения, где определение конечной точки реакции с помощью рамановской спектроскопии позволило сократить продолжительность реакции более чем на 2 часа по сравнению с лабораторным анализом методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

В конечном итоге количественный анализ и контроль изменений могут стать основой для систем управления технологическим процессом. Примеры применения таких методов для управления технологическим процессом:

• использование многомерного анализа для определения и мониторинга нескольких компонентов смеси;
• автоматизация выбора момента добавления новых порций материала;
• останов технологической стадии на основании количества или качества полученного продукта.

Рамановскую спектроскопию можно применять непосредственно в реакторе, на байпасной линии, в помещении для оперативного контроля рядом с производственным оборудованием или в лаборатории. По сравнению с другими спектроскопическими анализаторами рамановская спектроскопия обладает рядом уникальных преимуществ, включая возможность измерений в водных средах без необходимости задавать определенную длину оптического пути, относительную нечувствительность к размеру частиц, а также возможность анализа твердых, жидких и газообразных веществ и мутных сред.

Выбор инструмента PAT для измерения параметров реакции представляет собой многоэтапный процесс оценки, который начинается в лаборатории. Разработка аналитических методов — важная составляющая разработки нового химического процесса, которая ведется параллельно с разработкой самого процесса. Эти два направления развиваются итеративно и предполагают участие междисциплинарной команды, включающей инженеров-технологов, химиков и специалистов по аналитической химии. Первый шаг при выборе технологии аналитического контроля процесса (PAT) — определить потребности конкретной задачи, а также требуемые специфичность и точность измерений. Например, при мониторинге химической реакции может потребоваться определить, замедлилась ли реакция и необходимо ли дополнительно внести катализатор или реагент. При этом может требоваться измерять содержание реагентов с точностью до 0,3 %. Другой пример — необходимость выявлять отклонение текущей партии от траектории эталонной партии («золотой партии») в течение трех минут.

Следующий шаг — оценить, какие из доступных инструментов PAT способны удовлетворить требованиям задачи. Оценку потенциально подходящих инструментов проводят в нескольких разных масштабах. Первоначальные испытания выполняют в лаборатории, в малом масштабе и в строго контролируемых условиях. Результаты измерений с помощью рассматриваемых методов PAT сопоставляют с данными референтных методов, таких как титрование, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) или газовая хроматография. Это позволяет установить, коррелирует ли измеряемый сигнал с ходом реакции, нарушениями нормального течения процесса или изменениями условий окружающей среды.

Методы анализа, показавшие перспективность в лабораторном масштабе, переходят на следующий этап — испытания на пилотной установке для отработки масштабирования, а затем проходят испытания непосредственно на производстве. Если каждый из этих этапов завершается успешно, инструменты PAT интегрируют в производственный процесс. Такой подход к разработке — от лабораторных исследований до внедрения в технологический процесс — применяется ко всем инструментам PAT, поскольку важно понимать, как сигнал инструментов PAT соотносится с критическими параметрами процесса, и будет ли масштабироваться технология PAT при переходе от лабораторного масштаба к промышленному производству. При выборе подходящего инструмента PAT также необходимо учитывать трудозатраты на его разработку, калибровку и техническое обслуживание.

В приведенных ниже клетках показано несколько важных аспектов, которые следует учитывать при выборе инструмента PAT. Стратегия PAT может предусматривать использование одного или нескольких аналитических методов в рамках одной технологической операции, чтобы одновременно обеспечивать оперативное отслеживание объемных химических свойств среды и получать высокоспецифичные спектральные «отпечатки» ключевых химических компонентов. Такой комбинированный подход позволяет получить детальное многомерное описание технологического процесса и обеспечивает наибольшую практическую пользу. При использовании комбинированного подхода к технологии PAT данные применяются не только в режиме реального времени для обеспечения стабильности характеристик продукции от партии к партии и оперативной корректировки процессов, приводящих к выпуску продукции, не соответствующей спецификациям, но и для выявления причин отклонений, обнаруженных после завершения реакции.

1. FDA: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance [fda.gov].
2. Spectroscopy Online: Process Analytical Technology (PAT) Model Lifecycle Management [spectrosco...online.com].
3. Esmonde-White, KA and Uerpmann, C; Process Analytical Technology and the Role of Raman Spectroscopy, Chemical Engineering, 2025, Vol 132, Issue 9, p40.
4. R.J. Hart, N.I. Pedge, A.R. Steven, K. Sutcliffe. “In situ Monitoring of a Heterogeneous Etherification Reaction Using Quantitative Raman Spectroscopy”. Org. Process Res. Dev. 2015. 19(1): 196–202. 10.1021/op500027w.