Обнаружение агрегации до ухудшения производительности и качества продукции
Оперативные данные о концентр. и агрегации белков в процессе УФ/ДФ. Контроль методом раман. спектроскопии в реальном времени позволяет принимать решения в процессе производства, превращая послед. очистку в контрол. процесс, основанный на принятии решений, а не на исправл. ошибок на поздн. этапах.
Где происходит потеря времени (и производительности) при использовании метода УФ/ДФ
Ультрафильтрация/диафильтрация (УФ/ДФ) является одним из наиболее динамичных этапов последующей переработки. Обычно этот этап проводится после хроматографической очистки и непосредственно перед окончательной дозировкой и розливом, что делает его последней возможностью исправить концентрацию, состав буферного раствора и вероятность агрегации до того, как лекарственное вещество будет окончательно сформировано.
Концентрация белка, состав буфера и склонность к агрегации могут быстро меняться, однако большинство стратегий контроля и управления процессами по-прежнему основываются на экстрактивных методах анализа, результаты которых поступают с задержкой. В процессе УФ/ДФ белки подвергаются воздействию высоких локальных концентраций, сдвиговых сил и быстрого обмена буферной средой, что в совокупности повышает риск агрегации именно на том этапе, когда ценность материала достигает своего максимума.
По мере усложнения процессов на начальных этапах возможности для очистки на последующих этапах сводятся к минимуму. Ожидание результатов в автономном режиме означает:
- проблемы агрегации выявляются уже после того, как выход продукции утерян;
- выполнение процессов УФ/ДФ приостанавливается без необходимости;
- корректирующие меры принимаются с опозданием и не приносят желаемого результата.
Результатом этого становятся фрагментированные рабочие процессы на последующих этапах, увеличение продолжительности циклов производства и повышение риска для качества продукции. Поскольку УФ/ДФ происходит на поздних этапах технологического процесса, обнаружение агрегации уже после его завершения часто приводит к необратимой потере продукции на выходе, необходимости доработки или отбраковке партии, а не просто к корректировке параметров.
Наблюдение за состоянием очистки, а не просто за состоянием системы
Стандартные измерения в режиме реального времени во время процедуры УФ/ДФ не дают информации о том, происходит ли агрегация или действительно ли завершилась замена буферного раствора. Такое понимание можно получить только в ходе автономного анализа, а не в режиме реального времени. Анализ с помощью встроенной рамановской спектроскопии – технология оперативного анализа (PAT) –, интегрированную в контур УФ/ДФ, обеспечивает непрерывный и неизвлекающий анализ процесса очистки во время его выполнения.
Вместо вывода о состоянии процесса исключительно на основе значений давления, расхода или объёма, специалисты получают прямой доступ к информации о:
- изменении концентрации белка в процессе ультрафильтрации и конечной концентрации;
- динамике обмена буферной среды во время диафильтрации;
- спектральных сигнатурах, связанных с поведением агрегации.
Это различие является критическим, поскольку показатели качества продукта изменяются независимо от гидравлической стабильности в процессе УФ/ДФ.
Аналитика, которая идет в ногу со скоростью обработки данных на последующих этапах
Контроль с помощью рамановской спектроскопии осуществляется посредством потоко-ориентированногорамановской системы, специально разработанного для последующих этапов очистки.
Данная конфигурация поддерживает:
- потоки УФ/ДФ с низким объемом и низкой мутностью;
- стерильную обработку с помощью многоразовых или одноразовых проточных ячеек;
- интеграцию в среды разработки с возможностью перехода к производству в соответствии с требованиями cGMP.
Благодаря интеграции аналитических функций непосредственно в технологическую цепочку система учитывает ограничения по скорости и объему, свойственные современной последующей обработке (DSP).
Предотвращение убытков до начала агрегирования
Когда в ходе процессов УФ/ДФ становится доступной информация о последующих этапах, принятие решений переносится на более ранние этапы. Если в процессе агрегации в режиме реального времени выявляются неблагоприятные спектральные тенденции, специалисты могут своевременно скорректировать скорость концентрирования, изменить условия буферного обмена при диафильтрации или остановить процесс до окончательной концентрации, вместо того чтобы обнаружить проблему позднее с помощью автономных методов анализа, таких как размерно-исключающая хроматография (SEC).
Благодаря внедрению универсальной технологии PAT, которая в режиме реального времени предоставляет очень точную информацию о процессе с учетом нескольких анализируемых показателей, специалистам больше не нужно ждать результатов подтверждающих анализов после завершения процесса, чтобы выяснить, что произошло. Они могут:
- выявлять ранние признаки агрегации, пока процесс УФ/ДФ еще можно исправить, что позволяет принять меры по предотвращению негативных последствий до того, как они станут необратимыми для производительности или качества;
- настроить рабочие параметры, пока процесс еще не завершился;
- избегать ненужных остановок технологического процесса;
- сократить циклы разработки за счет уменьшения объема доработок и повторных запусков.
Преимущества, которые дает отслеживание показателей УФ/ДФ в режиме реального времени
Команды, использующие встроенную рамановскую спектроскопию в процессе УФ/ДФ, могут отметить ощутимое улучшение результатов последующих этапов, в том числе:
- сокращение времени цикла УФ/ДФ за счет устранения периодов ожидания результатов анализа;
- снижение потерь продукта за счет более раннего обнаружения агрегации;
- повышение стабильности партий при производстве биосимиляров;
- меньше вмешательства вручную и меньше корректировок на завершающих этапах;
- ускорение разработки DSP благодаря глубокому пониманию процесса, обеспечиваемого технологией PAT.
Помимо выходного продукта раннее выявление агрегации позволяет обеспечить эффективность лекарственного вещества, его фармакокинетику, снизить риск иммуногенности и гарантировать соответствие нормативным требованиям — на все эти показатели непосредственно влияет уровень агрегации в биофармацевтических препаратах. Эти преимущества объединяются в рамках всех производственных циклах, что позволяет снизить себестоимость продукции и сократить сроки вывода продукта на рынок.
Мониторинг УФ/ДФ в режиме реального времени в компании Alvotech
В ходе опытного исследования на более поздних этапах, проведенного компанией Alvotech, была применена встроенная рамановская спектроскопия для мониторинга очистки белков в режиме реального времени в этапе УФ/ДФ. Целью было не только наблюдать за этим процессом, но и выяснить, можно ли выявить риск агрегации на достаточно раннем этапе процесса УФ/ДФ, чтобы в режиме реального времени повлиять на решения, принимаемые на более поздних этапах разработки.
Данный подход позволил принимать решения в режиме реального времени, а именно:
- отслеживать изменения концентрации и других технологических параметров в режиме реального времени;
- выявлять спектральные особенности, связанных с агрегацией;
- разрабатывать модели прогнозирования, сочетающих встроенную рамановскую спектроскопию с существующими аналитическими стандартами.
Помимо аналитических результатов, внедрение этой технологии продемонстрировало, как встроенная рамановская спектроскопия может изменить динамику следующих этапов разработки, снизив уровень фрагментации и позволяя быстрее и с большей уверенностью принимать решения по очистке продуктов, тем самым гарантируя их качество.
Почему именно Endress+Hauser?
Компания Endress+Hauser оказывает поддержку специалистам по последующим этапам производства и командам PAT на всех этапах — от анализа технологического процесса до разработки и внедрения моделей, помогая преобразовать возможности рамановской спектроскопии в рабочие процессы УФ/ДФ, необходимые для принятия решений.
Основное внимание уделяется не только приборостроению, но и обеспечению возможности своевременного вмешательства, более эффективной защиты продукции и более устойчивых процессах последующей обработки в биофармацевтическом производстве.
Обеспечьте оперативный анализ процессов на последующих этапах производства
В этой электронной книге поясняется, как с помощью рамановской проточной арматуры можно выполнять встроенные измерения в режиме реального времени непосредственно на более поздних этапах технологического процесса. Узнайте, как с помощью непрерывного мониторинга концентрации и состава можно быстрее понять ситуацию, принять более обоснованные решения и улучшить управление всеми последующими операциями, не полагаясь только на аналитические данные, полученные с задержкой и в автономном режиме.
На страницах книги вы узнаете:
- в каких случаях измерения методом рамановской спектроскопии повышают ценность всех последующих этапов обработки;
- как тенденции концентрации и состава в реальном времени улучшают время принятия решений;
- почему измерение микрообъемов через проточные кюветы подходит для разработки и масштабирования рабочих процессов;
- как команды сокращают сроки проведения анализа, улучшая понимание процесса и его надежность.
