Спектроскопия Raman в условиях GMP: квалификация, валидация и внедрение

Спектроскопия Raman все чаще используется в фармацевтическом и биофармацевтическом производстве, поскольку она позволяет получать информацию о состоянии технологического процесса в режиме реального времени (непосредственно в потоке или по месту измерения), избавляя от необходимости полагаться исключительно на автономный отбор проб. Например, на начальных этапах биотехнологических процессов спектроскопия Raman может способствовать пониманию технологического процесса, принятию решений по стратегии подачи сырья и масштабированию за счет формирования непрерывного спектрального изображения биореактора. В других регулируемых областях применения спектроскопия Raman может использоваться для верификации сырья, контроля технологических процессов или выполнения аналитических процедур, где данные должны быть надежными, прослеживаемыми и доступными для просмотра. 

Именно поэтому для установки в условиях надлежащей производственной практики (GMP) требуется нечто большее, чем обычный контрольный список по установке приборов. Вопрос заключается не только в том, правильно ли установлены сам анализатор, зонд, оптоволоконные кабели и программное обеспечение. Гораздо более важный вопрос заключается в том, пригодна ли вся измерительная система для использования по назначению, можно ли доверять получаемым данным и четко ли разграничены зоны ответственности между поставщиком, системным интегратором и регулируемым пользователем. 

Практическая сложность заключается в том, что зачастую GMP рассматривается в очень общих чертах. Пользователи могут слышать такие термины, как: IQ, OQ, PQ, Часть 11, Приложение 11, валидация, квалификация, целостность данных, GAMP, ASTM E2500 и USP <1058>, но при этом все еще не до конца понимать, что они означают применительно к системе Raman, используемой в качестве процессно-аналитической технологии (PAT). Данная статья призвана восполнить данный пробел. В ней разъясняется, какие риски здесь существуют, в каких случаях установка системы Raman подпадает под требования GMP, какие нормативные базы могут применяться, а также какая документация обычно ожидается от поставщика анализаторов Raman в отличие от той, которую должен разработать и утвердить сам производитель фармацевтической продукции. 

Самый важный момент одновременно является и самым простым: соответствие требованиям GMP – это не просто ярлык, прикрепленный к анализатору. Это результат документированного внедрения, основанного на оценке рисков, в рамках определенного технологического процесса, производственного объекта и системы качества. 

На систему Raman не распространяются автоматически требования GMP только по той причине, что она расположена на фармацевтическом предприятии. Применимость GMP определяется целевым назначением. Если измерения с помощью системы Raman используются исключительно для предварительной оценки осуществимости, научных исследований или изучения технологических процессов, уровень официальной квалификации может отличаться от того, который применяется в системах, используемых в коммерческом производстве. Однако если результаты измерений влияют на управление технологическим процессом, принятие решений о партиях продукции, оценку качества продукции, стратегию выпуска продукции, валидацию технологического процесса или подачу документов в регулирующие органы, то вероятность того, что данная система будет подпадать под регулируемую сферу действия фармацевтической системы качества пользователя, значительно возрастает. 

Данное разграничение имеет важное значение как для поставщиков, так и для пользователей. Два идентичных анализатора Raman могут соответствовать разным требованиям в зависимости от способа их использования. Один анализатор может использоваться учеными-разработчикам в лаборатории, где данные носят исследовательский характер. Другой анализатор может быть подключен к реактору, соответствующему требованиям GMP, передавать спектральные данные на платформу PAT и предоставлять результаты моделирования, которые анализируются операционными группами, группами по научным исследованиям и технологии производства (MSAT) или группами по обеспечению качества. Аппаратное обеспечение может быть очень похожим, но условия соответствия нормативным требованиям различаются, поскольку отличаются целевое назначение, поток данных и степень влияния на качество продукции. 

Значение нормативных требований зачастую возрастает, когда система Raman является частью более широкой стратегии PAT. Приложения PAT предназначены для улучшения понимания технологического процесса и управления им за счет своевременного измерения критических технологических и качественных показателей (CPP и CQA). При таком использовании данных спектроскопии Raman установку следует рассматривать не только как аналитическое оборудование, но и как часть системы контроля технологического процесса, управления данными и поддержки принятия решений. 

Поэтому первым вопросом в рамках проекта по установке системы Raman, соответствующей требованиям GMP, должен быть не вопрос "Соответствует ли этот прибор требованиям GMP?", а такие вопросы, как:

• Какое целевое назначение данной системы Raman?
• Какие решения будут приниматься на основе полученных от нее данных?
• Какие риски могут возникнуть, если результаты измерений, модель или запись данных окажутся неверными, недоступными или недостоверными? 

Не существует единого глобального стандарта по установке систем Raman в соответствии с требованиями GMP. Вместо этого проект по внедрению системы Raman обычно оценивается на основе совокупности нормативных требований, руководящих документов, внутренних процедур компании и концепций валидации, основанных на оценке рисков. Конкретный набор этих требований зависит от географического положения, типа продукта, степени критичности процесса, архитектуры системы и целевого назначения. 

• В США – могут применяться нормативные акты и руководящие документы Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), в том числе 21 CFR, части 210 и 211, касающиеся производства лекарственных средств; 21 CFR, Часть 11, в случае использования электронных записей или электронных подписей, а также руководство FDA по PAT, касающееся разработки, производства и обеспечения качества инновационных фармацевтических препаратов.
• В Европе – Приложение 15 к директиве ЕС по GMP имеет непосредственное отношение к квалификации и валидации, тогда как Приложение 11 применяется в тех случаях, когда при выполнении мероприятий в рамках GMP используются компьютеризированные системы.
• Для международных организаций – также необходимо учитывать руководящие документы PIC/S и местные нормативные требования. 

Затем отраслевые стандарты помогают превратить нормативные требования в применимые на практике подходы к реализации проектов:

• Стандарт ASTM E2500 – определяет научно обоснованный и ориентированный на оценку рисков подход к определению технических требований, проектированию и верификации систем производства фармацевтической и биофармацевтической продукции.
• Стандарт ICH Q10– описывает структуру системы качества в фармацевтической отрасли, обеспечивающую управление жизненным циклом, контроль изменений, постоянное совершенствование и поддержание валидированного состояния на протяжении всего периода коммерческой эксплуатации.
• Стандарт ICH Q14– содержит рекомендации по разработке аналитических методик и управлению их жизненным циклом, включая научно обоснованные и основанные на оценке рисков подходы, применимые к методам PAT и разработке хемометрических моделей.
• Стандарт ISPE GAMP 5 – широко применяется для валидации компьютеризированных систем и управления их жизненным циклом.
• Стандарт USP <1058> – часто используется при квалификации аналитического оборудования и содержит формулировки.

Эти концепции дополняют друг друга, а не являются взаимоисключающими. Установка систем Raman может включать в себя все три перечисленных элемента:

• Квалификация приборов
• Верификация производственной системы 
• Валидация жизненного цикла программного обеспечения

Решающую роль по-прежнему играет собственная система качества пользователя. Международная фармацевтическая компания может иметь собственные генеральные планы валидации для конкретных производственных площадок, стандартные операционные процедуры (СОП), шаблоны оценки рисков, стандарты целостности данных и процедуры квалификации поставщиков. Поставщик может предоставить документацию и технические доказательства, однако регулируемый пользователь должен самостоятельно определить, какая нормативная база применяется и как она реализуется на местном уровне. 

Отраслевые стандарты, главы фармакопеи и руководящие документы по жизненному циклу аналитических технологий помогают превратить нормативные требования в практические подходы к внедрению технологий PAT и спектроскопии Raman:

Спектроскопия Raman может показаться знакомой специалистам по валидации, поскольку это аналитическая технология. Тем не менее, как и в случае со многими установками PAT в области технологической спектроскопии, внедрение спектроскопии Raman зачастую предполагает более широкий объем квалификации и валидации, чем в случае с обычным лабораторным прибором. Цепочка измерений обычно включает в себя анализатор, оптические компоненты, зонды Raman, оптоволоконную разводку, технологический интерфейс, программное обеспечение, процедуры калибровки, файлы моделей, систему передачи данных, средства контроля доступа пользователей, а также, в некоторых случаях, подключение к системам автоматизации или платформам обработки данных. Поэтому при применении в соответствии с GMP объем валидации может выходить за пределы корпуса прибора. 

Второе отличие заключается в роли обработки и интерпретации спектральных данных. Во многих областях применения спектроскопии Raman коммерческая ценность заключается не в самом исходном спектре, а в том, как спектральная информация преобразуется в полезную информацию о технологическом процессе. Это может включать в себя как простые этапы обработки данных, такие как коррекция базовой линии, нормализация, расчет площади пиков или сравнение спектров, так и более сложные хемометрические или прогнозные модели. Например, в биофармацевтическом производстве технология Raman часто используется для получения таких данных, как концентрация глюкозы и лактата, плотность жизнеспособных клеток, динамика метаболитов, показатели состояния технологического процесса или другие критически важные параметры процесса. Основная ценность заключается именно в этих выводах, а не в одном лишь визуальном анализе спектра.

Когда полученная информация используется в контексте GMP, подход к обработке данных становится частью обсуждения вопросов соблюдения требований. Таким образом, вопросы валидации могут выходить за рамки аппаратного обеспечения анализатора и охватывать такие аспекты, как предполагаемое использование метода анализа, предварительную обработку спектральных данных, управление версиями моделей или алгоритмов (где это применимо), критерии приемлемости, управление изменениями и постоянный контроль рабочих характеристик.

Третьим отличием является то, что системы Raman могут работать в непрерывном режиме. Непрерывное формирование данных меняет подход специалистов к вопросам целостности данных, их проверке, хранению и анализу тенденций. Кроме того, здесь возникают практические вопросы о том, что именно составляет документацию по GMP, какое программное обеспечение является системой ведения документации, как происходит архивирование данных, кто может изменять настройки конфигурации и как устраняются отклонения в случае сбоев при обмене данными или их передаче. 

Это не означает, что спектроскопия Raman не подходит для условий GMP. Напротив, это объясняет, почему столь важен четкий подход к внедрению, основанный на оценке рисков и осознании ответственности. 

Одноразовые технологии в настоящее время широко применяются в фармацевтическом и биофармацевтическом производстве, в частности на этапах разработки технологических процессов, масштабирования и коммерческого производства биологических препаратов. Расширение использования одноразовых биореакторов породило новые вопросы, касающиеся квалификации, валидации и управления жизненным циклом систем Raman в условиях GMP. Спектроскопия Raman часто интегрируется в платформы одноразовых биореакторов с помощью специальных оптических интерфейсов, предназначенных для обеспечения контроля в режиме реального времени без ущерба для стерильности.

Одним из ключевых преимуществ одноразовых технологий является то, что определенные виды работ, традиционно выполняемые производителем, такие как валидация очистки и отдельные аспекты квалификации стерилизации, сокращаются или передаются квалифицированным поставщикам. По сравнению с традиционными многоразовыми системами это может упростить внедрение, сократить объем работ по валидации, уменьшить сроки развертывания и снизить риски загрязнения.

Однако применение одноразовых технологий не освобождает от обязательств в рамках GMP. Вместо этого происходит перераспределение некоторых из этих обязательств. Субъект регулирования (пользователь) по-прежнему несет ответственность за подтверждение того, что поставляемые компоненты пригодны для использования по назначению, за осуществление надлежащего контроля за поставщиками, а также за обеспечение наличия соответствующей документации в общем пакете документации по GMP.

При установке систем Raman в ходе работ по квалификации и валидации следует учитывать всю цепочку измерений, включая:

• Анализатор
• Зонд
• Оптический интерфейс
• Программное обеспечение
• Потоки данных
• Любые соответствующие хемометрические модели

К дополнительным аспектам, связанным с GMP, могут относиться:

• Сертификаты на материалы, предоставленные поставщиком
• Сертификаты соответствия
• Документация, связанная со стерилизацией
• Оценка экстрагируемых и выщелачиваемых веществ, если это применимо
• Управление изменениями компонентов на протяжении их жизненного цикла

Таким образом, основные принципы GMP остаются неизменными. Использование по назначению, оценка рисков, квалификация, валидация, целостность данных, контроль изменений и управление жизненным циклом остаются обязательными требованиями независимо от того, внедрена ли система Raman в технологическую платформу из нержавеющей стали или одноразового исполнения. Основное отличие заключается в том, что одноразовые технологии позволяют снизить определенную нагрузку, связанную с валидацией, при этом повышая важность квалификации поставщиков и соответствующей документации.

Соблюдение требований GMP достигается за счет полного внедрения – а не только за счет самого прибора.

• Предоставляет оборудование
• Предоставляет документацию
• Обеспечивает поддержку в вопросах квалификации

• Определяет целевое назначение
• Утверждает стратегию валидации
• Поддерживает валидированное состояние

Ни один поставщик не может обеспечить соответствие фармацевтического оборудования требованиям GMP лишь на основании заявления. Поставщик может предоставить платформу, соответствующую требованиям GMP, документированные процедуры контроля проектирования, документацию по продукции, поддержку в проведении квалификационных испытаний, а также техническую документацию. Поставщик также может предоставить квалифицированный обслуживающий персонал и поддержку с учетом специфики конкретного проекта. Тем не менее, субъект регулирования (пользователь) по-прежнему несет ответственность за подтверждение того, что система в целом пригодна для использования по назначению в рамках технологического процесса и системы качества данного пользователя. 

Именно этот момент зачастую становится главной причиной недопонимания в рамках проекта. Пользователи могут задать вопросы о том, имеет ли анализатор сертификат GMP, является ли документация по IQ/OQ от поставщика достаточной, или же наличие программного пакета, соответствующего требованиям части 11, автоматически обеспечивает соответствие всей установки установленным требованиям. Эти вопросы вполне понятны, но они отражают неправильное представление. Соответствие требованиям GMP – это не просто сертификат одного поставщика. Это документированное состояние контроля, охватывающее оборудование, программное обеспечение, процедуры, персонал, данные и использование технологических процессов. 

Поставщик несет ответственность за конструкцию и рабочие характеристики поставляемой им системы Raman, а также за соответствующую документацию. Как правило, сюда входят технические характеристики изделия, требования к установке, эксплуатационные ограничения, информация по калибровке, документация по программному обеспечению и руководство по техническому обслуживанию. В зависимости от поставщика и объема проекта может также предоставляться документация по поддержке квалификации, такая как пакеты документов по квалификации монтажа и квалификации функционирования (IQ/OQ), протоколы повторной квалификации или оценки электронных записей и электронных подписей. 

Субъект регулирования (пользователь) по-прежнему несет ответственность за определение целевого назначения системы Raman и за установление порядка использования полученных данных в рамках производственного процесса. Сюда входят утверждение требований, оценка рисков, связанных с качеством продукции, определение процедур, обучение персонала, управление средствами контроля доступа, утверждение отклонений, а также поддержание валидированного состояния на протяжении всего жизненного цикла системы.

Требования к квалификации должны быть пропорциональны целевому назначению и уровню системного риска. Для системы Raman, используемой для разработки, не связанной с GMP, может не требоваться такой же объем документации, как для системы Raman, применяемой для обеспечения управления технологическим процессом в соответствии с GMP. Однако в случае регулируемых установок квалификация, как правило, осуществляется в соответствии с логикой жизненного цикла, которая связывает между собой требования, риски, проектирование, монтаж, эксплуатацию, рабочие характеристики и постоянный контроль. 

Отправной точкой служит спецификация требований пользователя (URS). В URS должно быть указано, какие задачи пользователь ставит перед системой Raman, какие функции имеют отношение к GMP, какие интерфейсы являются важными, какие данные необходимо сохранять, кому требуется доступ и какие показатели эффективности должны быть подтверждены. Документация поставщика может служить подспорьем в этой работе, однако ответственность за спецификацию URS, ее проверку и утверждение должна лежать на пользователе. 

Затем на основе оценки рисков определяется, какой объем работ по квалификации является оправданным. Например, функция, которая просто отображает тенденцию для контроля состояния технологического процесса, может иметь иную степень критичности валидации, чем выходные данные модели, используемые для регулирования скорости подачи в технологическом процессе, осуществляемом в соответствии с GMP. Интерфейс передачи данных, используемый для создания записей в соответствии с GMP, может требовать большего внимания, чем некритическая функция экспорта, применяемая для эксплораторного анализа. Такой подход, основанный на оценке рисков, позволяет сосредоточить усилия по валидации на обеспечении безопасности пациентов, качестве продукции и целостности данных, а не на проведении малозначимых испытаний. 

• Квалификация монтажа (IQ) – проверка правильности установки системы, настроек, условий эксплуатации, калибровки и документации. Пользователь утверждает результаты проверки, оценивает отклонения и сохраняет подтверждающие документы в рамках системы качества.

• Квалификация функционирования (OQ) – проверка того, что система функционирует должным образом. Для системы Raman квалификация функционирования (OQ) может включать в себя основные операции с прибором, управление включением лазера, сбор спектральных данных, выбор канала зонда, доступ пользователей, ведение журнала аудита, передачу данных, загрузку моделей, функции сигнализации или диагностики, а также функции создания отчетов или экспорта данных. Протоколы поставщиков могут быть полезными, но их следует анализировать с учетом предполагаемого использования пользователем и процедур, действующих на объекте.

• Квалификация производительности (PQ) – подтверждает, что система надежно функционирует в условиях реального технологического процесса, при производстве конкретного продукта и в конкретной области применения. В спектроскопии Raman квалификация производительности (PQ) в значительной степени зависит от конкретной области применения. Поставщик может оказывать содействие в разработке стратегии измерений, создании приложений или устранении неисправностей, однако подтверждающие данные, относящиеся к конкретному технологическому процессу, должны быть утверждены производителем. PQ может включать в себя подтверждение того, что производительность измерения, результаты моделирования, согласованность выборки, рабочий диапазон и подход к анализу данных соответствуют требованиям в реальных или характерных производственных условиях.

Процесс квалификации не заканчивается в момент ввода системы в эксплуатацию. Система Raman, соответствующая требованиям GMP, должна постоянно находиться в контролируемом состоянии. Изменения в программном обеспечении, файлах моделей, настройках зондов, процедурах калибровки, сетевых интерфейсах, эксплуатационных процедурах или целевом назначении должны проходить оценку в рамках системы контроля изменений. В зависимости от процедур пользователя и результатов оценки рисков может потребоваться проведение периодической проверки, профилактического технического обслуживания, повторной калибровки или повторной квалификации. 

Следует дать четкий ответ на такой практический вопрос заказчика: что предоставит производитель, а что нам придется сделать самостоятельно? Как правило, поставщики оборудования предоставляют документацию, необходимую для понимания принципа работы, установки, эксплуатации и технического обслуживания системы Raman. В зависимости от поставщика, области применения и объема проекта может также предоставляться дополнительная документация, необходимая для валидации.

Что касается решений по управлению данными Raman и программного обеспечения, доступная поддержка может включать в себя документацию по IQ/OQ или повторной OQ, анкеты в соответствии с Частью 11, оценку электронных записей и электронных подписей, а также другие документы, необходимые для валидации. Эти услуги следует рассматривать как поддержку работ заказчика по квалификации и валидации, а не как замену утверждения GMP со стороны заказчика. Если тот или иной документ не входит в стандартный комплект поставки, на странице должно быть четко указано, что он может быть предоставлен по запросу в зависимости от конфигурации продукта и объема проекта. 

Несмотря на то что поставщики оборудования могут предоставлять документацию, технические знания и поддержку в вопросах квалификации, ответственность за соблюдение требований GMP по-прежнему лежит на производителе фармацевтической продукции. Поставщики могут помочь пользователям разобраться в возможностях системы, требованиях к установке и имеющейся документации по квалификации, но они не определяют, как измерительная система будет использоваться в рамках конкретного производственного процесса.

Такие действия, как определение целевого назначения, утверждение стратегий валидации, управление контролем изменений, разработка эксплуатационных процедур и поддержание валидированного состояния, остаются в сфере ответственности субъекта регулирования (пользователя). Это разграничение имеет основополагающее значение для внедрения GMP и применяется независимо от конкретной используемой технологии или поставщика.

Понимание этих границ на ранних этапах проекта помогает сформировать реалистичные ожидания в отношении документации и способствует более эффективному процессу квалификации и валидации.

Целостность данных является ключевым требованием для систем Raman, используемых в среде GMP. Такие системы создают цифровые записи, включая спектры, результаты анализа, диагностические данные, журналы аудита и отчеты. Пользователи должны иметь возможность подтвердить, что эти данные являются точными, полными, непротиворечивыми, надежно сохранены и доступны в соответствии с требованиями GMP.

Наличие соответствующих программных возможностей – это необходимое, но не достаточное условие. Программная платформа Raman может обеспечивать управление пользователями, настройку прав доступа, ведение журналов аудита, хранение данных, передачу данных и рабочие процессы, связанные с электронными записями. Эти возможности помогают пользователю создать систему, соответствующую нормативным требованиям. Однако пользователь должен правильно настроить и использовать эти функции. Учетные записи пользователей, уровни доступа, правила создания паролей, стратегия резервного копирования, стратегия архивирования, периодическая проверка, стандартные операционные процедуры (SOP) и обучение – все это контролируется в рамках системы качества пользователя. 

Особое внимание следует уделить интерфейсам. Когда выходные данные спектроскопии Raman передаются в распределенную систему управления (РСУ), систему диспетчерского управления и сбора данных (SCADA), лабораторную информационно-управляющую систему (LIMS), систему хранения исторических данных или на платформу PAT, в рамках процедуры валидации следует определить, какая из систем является системой записи, какие данные подлежат хранению, осуществляется ли передача данных автоматически или вручную, как выявляются сбои и как производится сверка записей. Если результаты спектроскопии Raman используются для запуска технологических операций, при оценке рисков следует учитывать как надежность измерений, так и надежность передачи данных. 

• ASTM International – ASTM E2500-25: Стандартное руководство по спецификации, проектированию и проверке систем и оборудования для фармацевтического и биофармацевтического производства
• BioPhorum – Руководство по совместимости и масштабируемости PAT
• BioPhorum – Дорожная карта по PAT
• eCFR – 21 CFR, Часть 11: Электронные записи; электронные подписи
• Европейская комиссия – EU GMP, Приложение 11: Компьютеризированные системы
• Европейская комиссия – EU GMP, Приложение 15: Квалификация и валидация
• Европейская Фармакопея (Ph. Eur.) 5.25 – Процессно-аналитическая технология – Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранения (EDQM)
• FDA – PAT: Концептуальная основа для инновационных разработок, производства и обеспечения качества в фармацевтической промышленности
• ICH – ICH Q10: Фармацевтическая система качества
• ICH – ICH Q14: Разработка аналитических методик
• USP – USP <1037> Процессно-аналитическая технология (PAT): теория и практика
• USP – USP <1058> Квалификация аналитических приборов
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – Надлежащая производственная практика (GMP)